یک ترکیب گیاهی طبیعی ممکن است به غلبه بر مقاومت دارویی سرطان کمک کند

محققان دریافتند که تریپتولید، یک ترکیب طبیعی استخراج شده از Tripterygium wilfordi، که به عنوان درخت رعد و برق نیز شناخته می شود، آنزیمی به نام DCTPP1 را مهار می کند. سلول های سرطانی از این آنزیم برای تجزیه DNA متیل ترانسفراز یا مهارکننده های DNMT قبل از تأثیر کامل داروها استفاده می کنند. هنگامی که محققان تریپتولید یا ترکیبات مشابه را با داروی دسیتابین ترکیب کردند، توانایی این دارو برای فعال کردن مجدد ژن های سرکوبگر تومور و کشتن سلول های سرطانی در مدل های آزمایشگاهی افزایش یافت.

نتایج این تحقیق که در مجله Nature Communications منتشر شده است، راه حلی بالقوه برای مقابله با مقاومت در برابر مهارکننده های DNMT و گسترش استفاده از این داروها در انواع بیشتری از سرطان ارائه می دهد.

واسان یگناسوبرامانیان، نویسنده ارشد این مطالعه، استاد انکولوژی، آسیب شناسی و تشعشع انکولوژی و علوم پرتوهای مولکولی در مرکز سرطان کیمل دانشگاه جان هاپکینز و مدیر پزشکی دقیق در InHealth در پزشکی جانز هاپکینز، گفت:

این یافته راهی بالقوه برای غلبه بر یکی از موانعی که مانع از کارکرد موثر این داروها در بسیاری از سرطان ها می شود، در اختیار ما قرار می دهد.

بازگرداندن فعالیت ژن های خاموش شده توسط سرطان

متیلاسیون DNA یکی از فرآیندهای اپی ژنتیکی برای کنترل روشن یا خاموش بودن ژن ها در سلول ها است. آنزیم های DNMT با افزودن برچسب های شیمیایی به نام گروه های متیل به DNA در تنظیم فعالیت ژن ها نقش دارند. سلول های سرطانی می توانند از این مکانیسم طبیعی سوء استفاده کنند و با ایجاد متیلاسیون غیرطبیعی، ژن هایی را که مسئول جلوگیری از رشد کنترل نشده سلول ها هستند خاموش می کنند.

داروهایی مانند دسیتابین و آزاسیتیدین که به گروه مهارکننده های DNMT تعلق دارند، می توانند متیلاسیون غیرطبیعی را کاهش داده و فعال شدن مجدد ژن های مبارزه کننده با سرطان را ممکن سازند. این داروها نتایج موثری در درمان برخی از سرطان های خون از جمله سندرم های میلودیسپلاستیک و لوسمی داشته اند. اما موفقیت آنها در مقابله با تومورهای جامد محدودتر بوده است. به گفته یگناسوبرامانیان، این تومورها ممکن است مکانیسم های دفاعی داخلی داشته باشند که اثر درمانی دارو را قبل از شروع به کار خنثی می کند.

محققان مجموعه ای از کتابخانه های شیمیایی را برای شناسایی ترکیباتی که می توانند این مکانیسم های دفاعی را مختل کرده و سلول های سرطانی را مجدداً به داروها حساس کنند، غربالگری کردند. یکی از ترکیبات شناسایی شده تریپتولید بود که ماده فعال گیاه تاک خدای رعد و برق است. آزمایش بر روی سلول های سرطانی کشت شده در آزمایشگاه و همچنین مدل های حیوانی نشان داد که این ترکیب می تواند به طور قابل توجهی اثرات تنظیم کننده ژن و توانایی کشتن دسیتابین را افزایش دهد.

مهارکننده های DNMT مانند دسیتابین ابتدا باید به شکل فعال در داخل سلول تبدیل شوند تا امکان ورود و ادغام آنها در ساختار DNA فراهم شود. پس از ورود به DNA، این داروها با آنزیم های مسئول حفظ متیلاسیون تداخل می کنند و امکان فعال شدن مجدد ژن های خاموش شده را فراهم می کنند. با این حال، آنزیم DCTPP1 مانند یک خردکننده سلولی عمل می کند و شکل فعال دارو را قبل از اینکه بتواند در DNA ادغام شود، تجزیه می کند.

یگناسوبرامانیان در توضیح عملکرد این ترکیب گفت:

تریپتولید با مهار آنزیم DCTPP1 عملکرد این دستگاه خرد کن را مختل می کند. با مسدود کردن این آنزیم، مهارکننده های DNMT از تخریب جان سالم به در می برند و با موفقیت وارد DNA تومور می شوند. در نتیجه، این داروها می توانند آنزیم های DNMT را با توجه به عملکرد مورد انتظارشان مهار کنند، فعالیت ژن های سرکوبگر تومور حیاتی را بازیابی کنند و سلول های سرطانی را از بین ببرند.

این نتایج در ادامه مطالعه مرتبط دیگری از گروه تحقیقاتی دانشگاه جانز هاپکینز که اوایل امسال منتشر شد، به دست آمده است. در آن مطالعه، محققان ساختار اتمی آنزیم DCTPP1 را بررسی کردند و چندین گروه از مولکول های کوچک را شناسایی کردند که به طور خاص برای مهار آنزیم طراحی شده بودند. ترکیب مهارکننده های تجربی با دسیتابین در سلول های سرطانی پروستات باعث افزایش حساسیت سلول های سرطانی به این دارو شد.

تحقیقات جدید از مسیری متفاوت به همین هدف رسیده است. در مطالعه قبلی، محققان ابتدا آنزیم DCTPP1 را بررسی کردند و مولکول هایی را برای مسدود کردن آن طراحی کردند. اما در تحقیقات جدید، آنها کتابخانه‌های شیمیایی را با هدف یافتن ترکیباتی که اثر دسیتابین را تقویت می‌کنند غربال کردند و در نهایت دریافتند که تریپتولید این کار را با مهار DCTPP1 انجام می‌دهد.

هدف قرار دادن مقاومت دارویی نیاز به بررسی بیشتر دارد

محققان همچنین دریافتند که سطوح بالای آنزیم DCTPP1 با مقاومت در برابر مهارکننده‌های DNMT مرتبط است. این یافته شواهد بیشتری ارائه می دهد که این آنزیم می تواند یکی از عوامل مهم مقاومت سرطان در برابر داروها باشد و هدف مناسبی برای افزایش اثربخشی درمان های موجود در نظر گرفته شود.

یگناسوبرامانیان گفت:

ترکیب درمان‌های استاندارد با تریپتولید یا مشتقات آن می‌تواند راه‌حلی منطقی برای پزشکان برای مقابله با مقاومت دارویی و احتمالاً گسترش دامنه استفاده از درمان‌های اپی ژنتیک به طیف وسیع‌تری از سرطان‌ها ارائه کند.

محققان تاکید می کنند که نتایج به دست آمده هنوز در مرحله پیش بالینی است. در این مطالعه تریپتولید و ترکیبات مشابه آن به صورت تجربی مورد بررسی قرار گرفته است و یافته ها به معنای اثبات اثر درمانی خود گیاه در مبارزه با سرطان نیست. تحقیقات بیشتری برای تولید مهارکننده‌های DCTPP1 با اثربخشی، ایمنی و خواص دارویی مناسب برای آزمایش انسانی مورد نیاز است.